Gracz swoją przygodę zaczyna w koszarach w mieście na północny obszaru znanego jako Wybrzeże Mieczy. W krótkim intrze dowiaduje się, że miasto zostało zaatakowane przez nieznanych sprawców i rusza na pomoc. Wkrótce okazuje się, że tajemniczy sprawcy rozpętali prawdziwe piekło, a miasto Neverwinter zostaje odcięte od świata ze względu na ryzyko groźnej choroby zwanej Wyjącą Śmiercią. Na chorobę tę nie znane jest żadne antidotum, a ponieważ dziesiątkuje ona mieszkańców miasta, to nietrudno się domyśleć, jakie będzie zadanie gracza. Gracz bardzo szybko zostaje wciągnięty w epicką fabułę gry. Już na samym początku, niby to zbiegiem okoliczności ratuje życie Lordowi Nasherowi, oficjalnemu władcy Neverwinter. Ten z wdzięczności pozwala graczowi zaciągnąć się do służby miastu i oferuje nagrody oraz pomoc w wytropieniu sprawców choroby. Głównym sprzymierzeńcem gracza w początkowej fazie gry jest piękna Lady Arieth, palladynka Tyra. Od niej gracz otrzymuje pierwsze poważne zadanie. Wkrótce okazuje się, że choroba to tylko wierzchołek góry problemów, jakie spotkały miasto.